摘要：自闭症又称孤独症，主要行为症状包括社交障碍、重复刻板行为、情绪和注意力以及睡眠障碍等。通过研究发现，这类患者都有不同程度的肠道菌群失衡或肠漏现象，经过服用益生菌制剂可有效减缓自闭症患者症状。
什么是自闭症？
自闭症(Autism)，又称孤独症。美国精神疾病诊断及统计手册第五版(DSM-V)将自闭症的核心症状归结为社交障碍、沟通困难和重复刻板等行为。自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder，ASD)是这类疾病的总称，较严重的状况称为自闭症或经典自闭症谱系障碍，其它的类型有阿斯伯格综合征、儿童期分裂障碍和非特异性的广泛性发育障碍等[1]。
ASD的病因尚不清楚，可能与遗传因素、母孕期因素、免疫因素、脑部结构或功能异常免疫因素、社会心理因素和营养因素等有关。
自闭症的主要表现有哪些？
ASD患者的主要社会行为症状包括社会交往障碍、重复刻板行为、情绪和注意力障碍以及睡眠障碍(50-80%)等。但这些患者同时也存在一系列体内异常，如免疫系统异常、炎症反应、胃肠道疾病（30-70%，其中便秘高达85%）、智力发育迟缓(70%)、氧化应激、环境毒素物质和代谢运转障碍等。
自闭症的研究
ASD病程可持续一生，难以逆转，且患病率逐年升高。世界各国ASD患者占总人口的比例约为2%，男孩的发病率是女孩的4-5倍，治疗护理费用高昂，美国1个自闭症患者终身的护理费用高达320万美元。据学者推算，我国实际ASD患者存量约260万人-800万人，且每年以不低于20万人递增。ASD已经给家庭和社会造成巨大的经济和社会负担。
近几年ASD研究相关文献呈指数增长趋势，药物和行为干预数量也在同步增长，然而药物干预数量整体高于行为干预数量（图1）。
图1：美国儿童自闭症统计情况和ASD相关文章数量、药物干预和行为干预等情况[2]
自闭症与肠道菌群的关联
ASD患者肠道中某些微生物代谢产生的短链脂肪酸、毒素和神经活性物质（5-羟色胺、γ-氨基丁酸等）能够通过“肠漏”去影响大脑功能，这些神经活性物质可以直接影响肾上腺轴和提高循环皮质醇水平，也可以通过迷走神经影响大脑功能。这些微生物及其代谢产物也可以激活肠道免疫细胞，从而释放细胞因子进入循环（图2）。
图2:ASD患者肠道菌群微生物代谢路径图[3]
之前已经有一些研究证实益生菌可以通过调节肠道菌群改善自闭症。将自闭症(ASD)或发育正常(TD)者的肠道菌群移植给无菌小鼠，定植ASD菌群的小鼠子代(oASD)呈现自闭症行为特征，鉴定出多个肠道细菌类群与小鼠自闭症行为相关[4]；母亲的肠道菌群与其子女的自闭症有关[5]；Rob Knight团队等人早期的研究已经揭示，益生菌通过修复肠道通透性，改变菌群组成，缓解ASD相关症状[6]；罗伊氏乳杆菌可能反转自闭症等症状[7]。
临床试验：复合益生菌对于ASD的治疗
2019年6月-2019年8月，采用复合益生菌制剂治疗12名ASD儿童，每人每日服用5×1010CFU科拓生物复合益生菌（干酪乳杆菌Zhang、乳双歧杆菌V9、乳双歧杆菌Probio-M8和鼠李糖乳杆菌Probio-M9）。
按照布里斯托大便分类法（图3），12名ASD儿童在服用第3周时粪便形态有明显改善，6周后趋于3-4型（图4）。同时排便次数在服用第1周时有明显改善，服用4周以后趋于每日1-2次的正常水平（图5）。
图3:布里斯托大便分类法详情
图4:排便类型统计
图5:排便次数统计
在睡眠效果方面，12名ASD儿童在服用益生菌制剂3周后，每日平均睡眠时间由8.5小时延长至9.8小时，而且睡眠质量也随之改善。睡眠时间随服用时间延长而递增，在第5周时达到11.3小时的峰值，之后又有所回落，最终稳定在9.7小时左右（图6）。
ASD儿童腹部胀气在服用益生菌制剂第2周时有所改善，第5周时约70% ASD儿童腹部变软，无胀气；ASD儿童的精神状态、语言、行为意识等在服用益生菌制剂第4周时有所改善，主动社交增多，主动亲近他人，主动提要求，适应能力提升，能够听老师或妈妈讲道理（图7）。
图6:ASD患者睡眠时间统计
图7:ASD患者腹胀情况，精神状态、语言、行为意识和学习情况统计
结 论：
服用复合益生菌制剂可以通过调节肠道菌群有效减缓ASD患者症状。在试验的第4周、第3周和第2周后分别可以改善ASD儿童便秘、粪便形态和腹部胀气等肠胃症状。与此同时，服用复合益生菌制剂3周后可以延长ASD儿童睡眠时间，平均睡眠时间由8.5小时延长至9.8小时。且可以改善入睡困难、翻身、早醒等睡眠质量问题；4周后可以改善ASD儿童精神状态、语言和行为意识。
[1]中国科学:生命科学,2015,45(9)：820-844
[2]Centers for Disease Control of USA, 2013; http://www.cdc.gov/nbcddd/autism, 2018; Am J Psychiatry, 2011, 168:904–912; Harvard School of Public Health (HSPH).2006; 医学与哲学, 2013, 34: 76–78 ; 山西医科大学，张靓，硕士论文，2019
[3]Frontiers in Cellular Neuroscience,2017,4（11）:120
[4]Sharon, Cell, 2019, 177(6): 1600-1618. e17
[5]Powell, Nature, 2017, 549(7673): 466
[6]Rob Knight, Cell, 2013, 155, 1446-1447
[7]Shelly, Cell, 2016, 165, 1762–1775
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